自19年Nature再次曝光乳酸性反应突显，乳酸这里“基础代谢废弃物”一跃将成为“藏宝之小分子式”，殆的意思“三十年窗下没人问，一跃成名作世上知”。殊不解，做为三羧酸不断循环（TCA）当中代谢物的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有差不多的际遇，从年后始的“另作别用”，到大家遇到其首要的菌物学功能表，特点是在抗体调节管控钻研研究方向。令天，今天带你飞来要了解看看衣康酸的“此生来世”与“此生”。

01、衣康酸的察觉到与快速发展

衣康酸的挖掘可以朔源到19世记3080年代（图1）。年后始最主要算作那种重要的的生物碳提炼和化工厂产出原材被熟记。1840年，德国的专家Gustav Crasso认定了衣康酸是顺乌头酸热葡萄糖氧化生理反应的生成物，基本原则新摆放顺乌头酸（aconitate）的英文音标符号方式，将该生成物名称为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的经济发展感受了从真正的产业选用到再次的定义其生态学工程学技能的适应。到最近近十几种年，地理学者们才出现衣康酸具备着于母乳喂奶部分宠物巨噬神经元内，而且也是种具备着极为重点免疫力细胞干预技能的分解乙酰乙酸。2014年，Michelucci几人具体分析了母乳喂奶部分宠物中衣康酸的生态学工程制作而成方法。自那后后，一大批理论研发注意了衣康酸在免疫力细胞不起功效、分解和细菌感染相互间关键因素步骤的极为重点功效，理论研发关注度不断地回升（图2）。

图1：衣康酸(ITA)探究时表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康过酸绘制文章数据分析

02、衣康酸在有差异病毒的研究中的运用

为TCA配置中的里面分泌物，衣康酸调整分泌、免役和病毒感染之前的主动效应，为治療免役病毒感染性妇科重大重大的疾病展示 了重复使用治療手段。Lampropoulou抓捕首个证明信冠状动脉输注DMI可才能减少小鼠缺血性时间的心梗使用面积，从始先生发表了篇综述，有关报道了在各项病毒感染性妇科重大重大的疾病的食草动物仿真型号中决定ITA或其化学工业遮盖并衍生物的治療益处，也包括抗虫毒和日常细菌病毒感染，以可减轻斑秃、肾脏病、合成纤维化、肾脏复制、I/R损害、过胖症、骨肘骨关节炎、运动神经退行性妇科重大重大的疾病、败血症、癌症复发等(表1-2)。等学习着重于了为ITA的调查在不相同妇科重大重大的疾病后台下排解病毒感染和相应病检的密切提升空间。另外，近来的学习得出结论，在小鼠仿真型号中，IRG1染色体的短缺消减了癌肿衍生并资料了免役治療的功郊。总而言之，等看见为在药学坏境中探寻针对性ITA卫星信号的治療手段展示 了引人相信的理论上基本知识。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸下列关于双重性物在不一样妇科疾病绘图中的参加规则

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸十分在癌症晚期中的意义

03、衣康酸的微生物获得与排泄

衣康酸是TCA反复的正中间基础代谢转化率物，由抗体回复dna1（IRG1）商品代码的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧呈现。哺乳过程中小动物组织，具体是骨髓组织，呈现ITA做抗体发生影响的1局部，并运用它来改善支原体感染病变。在呈现ITA的组织中，ITA可吸附基础代谢转化率可顺利通过三歩发生影响去：先ITA流量转化为衣康酰辅酶a，第二步衣康酰辅酶a水合为百香果汁酰辅酶a，后百香果汁酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和异丙醇酸，依次由蜜腊酰辅酶a生成酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和百香果汁酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也誉为百香果汁酰辅酶a裂解酶）催化氧化。纵然异丙醇酸可不可以到各项基础代谢转化率方式，具有TCA反复(图3)，但尚不看不清楚ITA可吸附基础代谢转化率可否不利于支原体感染病变过程中抗体组织的能量消耗和生物体生成消费需求。

图3：衣康酸的新陈代谢及之类物和研究物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在组成上，衣康酸就是种含α,β-不饱和烯烃的五碳二羧酸，它在组成像于磷酸烯醇式异丙醇酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、蜜腊酸、丙二酸和富马酸等别的基础理论排泄率物，为其竟争性可以抑制糖基础理论排泄率方式中关键性酶保证组成基础理论，然而组织癌细胞基础理论排泄率重编程学习。衣康酸的酯化衍动物物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，常主要用于在身体之外和体里模仿其动物不确定性，担心植物的根体现了高的膜进行渗透性也会变，且与衣康酸动物学性能相类似，4-OI可在胞内转化成为衣康酸，这为衣康酸的药业生产研发保证了多概率，也为体系结构衣康酸的新方式指出了大方向。

04、衣康酸的功用靶点和功用机理

与绝大许多数另外里面制造物体其他的，ITA不组织与势能制造或生物体聚合一些的制造路经，这显示它有机会最主要的人格独立于里面制造充分调动其性能。之前二是年的研究分析看到，辅乳期绿色上皮受损细胞中制造的ITA当做1种数据讯号氧分子，依据配合和应响其他的靶血清的性能来调准免疫检测性作用(图4)。① ITA减弱制造酶蜜腊酸脱氢酶(SDH)，导致蜜腊酸积攒，调整上皮受损细胞制造。② ITA以至于随之出现物体导致共价血清质烷基化。KEAP1 E3泛素衔接酶的烷基化减弱KEAP1介导的NRF2生物降解并成功激活NRF2介导的脱色应激反映作用。③ ITA减弱TET DNA双加氧酶，使得DNA甲基化，调准染色体描述。④排出型ITA当做G血清偶联肾上腺素受体(GPCR)血清OXGR1的开心剂，使得Ca2+数据讯号通道。熟知ITA配合对某些血清质的调准，不单对ITA在免疫检测性调准中的性能，况且对其不确定的根治操作都是有的关键性目的。

图4：衣康酸的角色靶点和角色体系

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是顺利通过迈克尔加上反应迟钝（Michael addition reaction）烷基化体现关于核营养素的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA和衍化物的影响靶点和影响机制化

05、径典学术论文分享和交流

论文一

英文翻译文章标题：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

中文名微信标题：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

实验內容：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 血清上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

论文参考文献二

英文版副标题：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

中文名字网站标题：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

科研相关内容：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

学术论文三

英文怎么说一级标题：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

繁体中文文章标题：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

实验东西：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱个人总结

衣康酸有的是直被表示是核心的化工新材料企业产品，历近些年来科研声明衣康酸可在喂乳部分动物体内的生成，是三羧酸嵌套循环的核心产生物，兼有免疫抗体细胞监测可溶性氧的内源分泌物小原子核，为了备受瞩目瞩目。衣康酸就是不趋于稳定二元酸，含有的不趋于稳定双键、羧基和羟基为其受到了活泼可爱有机化学经营性质，设计设计中的亲电性α,β-不趋于稳定羧酸设计设计对血清质上的可溶性氧半胱氨酸残基来进行烷基化突显（迈克尔加持反响），这一种翻译工作后突显被被称作“衣康酸突显（itaconation）”，以求关系血清质功效，监测免疫抗体细胞回应和分泌条件，为各种疾病症状类药物产品开发提拱新工作思路。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中临床肯定降钙素原检测靶向治疗药物排泄组(QMT1000)和体力排泄靶向治疗药物排泄组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向治疗任何时候按量检则。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康碱化表达组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

参看医学文献

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145